AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利类药物治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国肺癌症研究工作协亦会(AACR)年亦会由线下转至线上，于4年末27日-28日和6年末22日-24日分两次举办。决议期间，北京大学医院陆明博士代表其研究工作团队列入了和黄医药自主研发的静脉注射嘧啶转移酶消除剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）重新第三组建艾玛特利霉素（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4M-单克隆消除体）疗程后期也就是说结节的Ⅰ期用药工作结果（Abstract # 9563）。

研究工作注意到，在遭遇转型现实生活之前所，精神状态肾脏填充与的重大突破、转移、肝细胞脱逃和耐药密切具体[1,2]，消除肾脏填充疗程都能阻断受益养分，“饿死”。然而，消除肾脏疗程也亦会有“败北”的时候，即有些病征亦会遭遇消除肾脏疗程耐药。近几年来有研究工作注意到，集落兴奋表征-1受体（CSF-1R）都能使具体巨噬肝细胞（TAM）向M2M-（参予低剂量、促结节起到）发散，通气微环境至低剂量长一段时间，造成肝细胞成功实现“脱逃”。可见，在消除现实生活之前所，稳住微环境的低剂量长一段时间，对于来得有效率率消除转型至关重要。

索凡替尼是一种新M-静脉注射嘧啶转移酶消除剂（TKI），带有消除肾脏填充和肝细胞通气双重活性，其起到程序是：通过消除肾脏内皮生长表征受体（VEGFR 1/2/3）和成纤维肝细胞生长表征受体（FGFR 1）来消除大一肾脏填充；还可通过消除CSF-1R，减再加M2M-TAM，促进舰载机对肝细胞的肝细胞这样的话（示意图1）。

示意图1 索凡替尼的消除双重起到程序

体外实验显示，索凡替尼消除各机理的半消除浓度（IC50）低，意味着索凡替尼与各机理高特异性相结合，消除起到过关斩将，消除过关斩将（示意图2）[3]。

示意图2 索凡替尼消除各机理的IC50

基于独具的消除双重程序，索凡替尼带有上半年的消除活性。多项正要来进行的医学试验原则上表明，索凡替尼在脊髓新陈代谢、胆道肺癌以及其他多种也就是说结节（都有胃肺癌、甲状腺肺癌、非小肝细胞肺肺癌等）极具实用价值的及不错的有效率性。

除了单药疗程，索凡替尼与肝细胞疗程的重新第三组建运用也在探讨之前所。动物实验显示，在激素肠肺癌CT26模M-之前所，与单独用药相比，索凡替尼重新第三组建PD-L1或PD-1霉素原则上可增过关斩将消除，延长激素生存一段时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期用药工作（索凡替尼重新第三组建艾玛特利霉素疗程后期也就是说结节）的开展奠定了为基础，索凡替尼与艾玛特利霉素重新第三组建运用在后期也就是说结节之前所带有一定的运用实用价值。

研究工作方式

研究工作的主要往北是评价索凡替尼重新第三组建艾玛特利霉素首次给药后28天内的副起到限制毒性（DLTs），以探讨小得多耐受副起到（MTD），已确定Ⅱ期力荐副起到（RP2D）。次要往北为分析疗程的事实消除率（ORR）、无重大突破生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病高度集之前所率（DCR），并检测索凡替尼和艾玛特利霉素的药代流体力学（PK）。

副起到爬坡表头（n=16）使用传统的“3+3”副起到递增内部设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg静脉注射，每日1次），已确定MTD；副起到扩展表头（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg静脉注射，每日1次），进一步分析重新第三组建内部设计方案的有效率性和（示意图3）。

示意图3 研究工作内部设计

研究工作结果

研究工作纳入的结节种类M-多，病征老年人范围内广：截至2020年4年末10日，研究工作共计纳入30举例后期也就是说结节病征，大多数为脊髓新陈代谢（neuroendocrine neoplasms，NENs），都有脊髓新陈代谢结节（neuroendocrine tumor，NET）和脊髓新陈代谢肺癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还包含结直肠肺癌（colorectal carcinoma，CRC）、胃肺癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞肺癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和心肌梗死鳞状肝细胞肺癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个结节种（示意图4）。其之前所，NET 8举例（G1/G2级4举例，G3级4举例）、NEC 13举例、CRC 4举例（其之前所1举例为伴高度微卫星不稳定[MSI-H]）、GC 2举例、EC 2举例、MSCC 1举例。

病征原则上为既往标准疗程在先或无有效率疗程内部设计方案的不能不手术的心肌梗死或连续性后期肺癌症病征，给予过多线疗程，其之前所7举例给予过消除肾脏填充疗程，但都未给予索凡替尼或肝细胞均会消除剂疗程。

示意图4 入第三组病征的一段时间延迟特征和疾病诊断情况

索凡替尼（250mg）重新第三组建艾玛特利霉素带有不错的有效率性和持续性。索凡替尼250mg副起到第三组的≥3级疗程具体不良事件真相（TEAEs）遭遇率高于300mg第三组（25.0% vs 58.3%）。副起到优化后，索凡替尼250mg第三组的TEAEs明显高于200mg和300mg第三组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）重新第三组建艾玛特利霉素在各个也就是说结节之前所都带有明显的消除活性。在29举例可分析的病征之前所，相比之下DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比，索凡替尼250mg副起到第三组病征的生存预见来得好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病征的预见成之其明显，此外还有1举例EC、1举例CRC和1举例MSCC病征赢取PR（示意图5）。目前所为止，30%（10/30）的病征仍在疗程之前所。

示意图5 最终目标鳞状最佳反应会瀑布示意图

说明了

相比之下来看，对于后期也就是说结节，成之其是NENs病征，索凡替尼重新第三组建艾玛特利霉素带有令人鼓舞的消除活性，且持续性不错，没有捕捉到到短期内外的安全信号。Ⅰ期研究工作得显现出，索凡替尼RP2D为250mg/天。目前所为止，索凡替尼重新第三组建艾玛特利霉素疗程也就是说结节的Ⅱ期多之前所心用药工作（NCT04169672）已叫停，研究工作结果很多人所想。

陆明博士研究工作解读

从研究所到医学：验证索凡替尼与艾玛特利霉素来与消除起到

近几年来，肝细胞疗程在研究工作层面拿下重大重大突破。目前所为止，通过PD-L1、突变耗损（TMB）和微卫星长一段时间等生物标志物寻找肝细胞疗程预见的潜在老年人是研究工作热点。然而这部分预见老年人仅分之一占所有病征的20%，其余分之一80%的病征给予肝细胞疗程能否预见，如何预见，是医学的重要探讨朝向。

除了自身，微环境也亦会影响舰载机肝细胞系统。如何通过通气微环境的肝细胞肝细胞（都有淋巴肝细胞和巨噬肝细胞等）系统，改善低剂量状况，从而增过关斩将肝细胞均会消除剂的，是目前所为止国内外医学共计同关注的难题。而PD-1霉素重新第三组建其他疗法，都有消除肾脏疗程、化疗以及其他消除病毒药剂，有望解决这一困境。

目前所为止，PD-1霉素重新第三组建催化反应会消除肾脏药剂是最有前所景的疗程内部设计方案之一。索凡替尼是一种带有消除肾脏填充-肝细胞通气双重消除起到程序的新M-静脉注射TKI，一各个方面可以通过消除VEGFR 1/2/3和FGFR 1阻断肾脏填充；另一各个方面还能消除CSF-1R，通过通气TAM，促进舰载机对肝细胞的肝细胞这样的话。日本的REGONIVO研究工作之前所，瑞戈非尼也是一种静脉注射多机理的多转移酶消除剂，与纳武利成之霉素重新第三组建观感显现出来与消除效果。

研究工作者怀疑，索凡替尼/瑞戈非尼重新第三组建PD-1/PD-L1霉素的来与起到有可能与CSF-1R机理有关。在微环境之前所，CSF-1都能与其招募来的TAM暗示的CSF-1R相结合，消除肝细胞肝细胞对的识别和肝细胞反应会。消除CSF-1都能解除TAM造成的低剂量，改善PD-1霉素治果，增过关斩将总体的消除。医学前所研究工作显示，索凡替尼重新第三组建PD-1霉素的明显优于单药疗程。基于此，研究工作者将这种重新第三组建内部设计方案投入医学试验，即本项Ⅰ期用药工作——这是一个从研究所到医学的探讨现实生活。

研究工作老年人范围内来得普遍，探讨消除肾脏重新第三组建肝细胞疗程在来得多类M-病征之前所的

与此项研究工作类似，REGONIVO研究工作也是消除肾脏重新第三组建肝细胞疗程用作也就是说结节的研究工作，但其结果的经常性还有待验证。我们亦会参考REGONIVO研究工作，但未来并不考虑到与之来进行对比。消除肾脏与肝细胞疗程重新第三组建的来与程序已为未研究工作透彻，还无需来进行来得多的医学试验加以探讨。

在入第三组老年人各个方面，REGONIVO研究工作纳入的是既往给予过疗程的后期GC和CRC病征。与REGONIVO研究工作相比，本研究工作病征老年人适用范围内来得普遍，都有NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期研究工作结果为基，对Ⅱ期研究工作充满信心

此项Ⅰ期研究工作的研究工作借以都有两各个方面。第一，已确定RP2D，选择最佳的索凡替尼副起到过关斩将度。第二，更进一步捕捉到索凡替尼与艾玛特利霉素重新第三组建内部设计方案在各种后期也就是说结节之前所的治果。

研究工作分为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个副起到第三组。在有效率性各个方面，索凡替尼250mg副起到第三组的TEAEs遭遇率来得低，病征在≥3级TEAEs和副起到优化后的TEAEs遭遇各个方面原则上观感显现出较好的持续性在各个方面，索凡替尼250mg第三组的不错，7举例病征达到PR，都有NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典M-类肺癌（LAC）。基于以上数据资料，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期研究工作的力荐副起到。尽管Ⅰ期研究工作纳入病征的数量较再加，但所赢取的结果为更进一步Ⅱ期研究工作给予了很多参考，也增过关斩将了研究工作者开展Ⅱ期研究工作的信心。

所想进一步研究工作为重新第三组建内部设计方案医学初步增添确凿

本项Ⅰ期研究工作结果的列入令人振奋，在疗程有效率性和适应证各个方面为下一步的Ⅱ期扩充样本量研究工作给予参考。目前所为止，索凡替尼重新第三组建艾玛特利霉素疗程后期也就是说结节的各省市多之前所心Ⅱ期用药工作已经叫停，并开始其后入第三组病征，所想Ⅱ期研究工作都能就该内部设计方案的医学初步给予来得多的确凿。

本项Ⅰ期研究工作结果证明，索凡替尼与艾玛特利霉素重新第三组建运用，带有明显的消除。既往在肝肺癌、黑色素结节等之前所的研究工作也表明，肝细胞微环境通气具体的消除病毒药剂与肝细胞疗程重新第三组建运用，都能发挥1+1＞2的消除活性。这为消除病毒+肝细胞疗程运用作层面给予了来得多的思路。然而目前所为止医学对于二者重新第三组建的来与消除程序认识已为不上半年，还无需来得多的为基础研究工作来进行深入探讨。

更进一步探讨拿下成果，扩充样本量Ⅱ期研究工作十分迅速后退

此项研究工作小得多的普遍性在于，Ⅰ期研究工作只是探讨性研究工作，主要是为更进一步研究工作做打算。下一步研究工作计划是来进行扩充样本量的Ⅱ期用药工作，主要捕捉到重新第三组建疗程的疾病高度集之前所情况和病征生存一段时间。目前所为止已在国内5家研究工作之前所心已经叫停，有望很快顺利进行病征入第三组。

参考文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187